Née en 1914, d’un père compositeur chef-d’orchestre et d’une mère harpiste, Gisèle Casadesus est prédisposée à développer ses talents artistiques. Très tôt, elle se destine à une carrière de comédienne et ses prestations remarquées lui valent de recevoir, à seulement 20 ans, le Premier Prix de Comédie au Conservatoire d'Art Dramatique de Paris. La jeune femme multiplie alors les représentations et incarne les plus grands personnages classiques dans des pièces de Molière, Marivaux, Jean Anouilh ou encore d'Eugène Ionesco, ce qui lui ouvre les portes de la Comédie Française dont elle devient Sociétaire (1939-1962). Très vite, l'actrice est courtisée par le cinéma et décroche son premier rôle aux côtés de Jean Marais dans L'aventurier (1934) de Marcel L'Herbier.

Le septième art lui fait les yeux doux et Gisèle Casadesus se fait petit-à-petit un nom dans la profession. Pierre Billon la dirige à deux reprises, dans Vautrin (1943) tout d'abord, où elle a pour partenaire Michel Simon, puis dans (1946), où elle donne la réplique à Raimu. En 1948, elle fréquente de nouveau des partenaires prestigieux dont Louis Jouvet, dans Entre onze heures et minuit et Louis De Funès dans Du Guesclin.

La comédienne se consacre pendant un temps davantage à la télévision et au théâtre (et surtout à ses enfants), avant de revenir en 1974 dans Le Mouton enragé de Michel Deville, où elle côtoie Jean-Louis Trintignant, Jean-Pierre Cassel et Romy Schneider. Elle interprète l'épouse de Jean Gabin dans Verdict (1974) d'André Cayatte, et enfile le costume de la Marquise de Lapalmmes dans Une Femme fidèle (1976) de Roger Vadim, avant de jouer pour la première fois sous la direction de Pascal Thomas dans Un oursin dans la poche (1977). Ce dernier la dirigera à nouveau dans La Dilettante (1998) puis dans Le Grand appartement (2006).

Très prolifique à la télévision, Gisèle Casadesus apparaît dans des séries à succès telles que P.J., Docteur Sylvestre ou encore Maigret, ainsi que dans de nombreux téléfilms. Souvent cantonnée aux rôles de mères ou de grand-mères au cinéma, elle a pour fils Bernard Tapie dans Hommes, femmes : mode d'emploi (1996) de Claude Lelouch, ou encore André Dussollier dans Aïe (2000). On la retrouve également en grand-mère lucide et sarcastique dans la comédie de Valérie Lemercier : Palais royal ! (2006) et en matriarche arménienne dans Le Premier cercle de Laurent Tuel, aux côtés de Jean Reno.

Devant la caméra de Jean Becker, Gisèle Casadesus campe Madame Mercier dans Les Enfants du marais (1999) aux côtés de Jacques Villeret, André Dussollier et Michel Serrault. Près de dix ans plus tard, le cinéaste lui offre le rôle de Marguerite, une vieille dame très érudite qui fait découvrir la magie des livres à Gérard Depardieu dans La Tête en friche (2010) et tourne la même année dans Elle s'appelait Sarah aux côtés de Kristin Scott Thomas. Après un petit rôle dans Ces amours-là de Claude Lelouch, dans lequel elle reprend le personnage d'Audrey Dana, Gisèle Casadesus porte Sous le figuier, l'histoire émouvante d'une femme sur le point de mourir, mais qui redonne de l'espoir à Anne Consigny et Jonathan Zaccaï. À 100 ans, l'actrice avait tourné dans Week-ends, avec Karin Viard, Noémie Lvovsky et Jacques Gamblin.